• Imprimeix

La melatonina exògena en els trastorns del son: eficàcia i seguretat

Informe AQuAS.

El trastorn del son més comú és l’insomni, que es defineix com la insatisfacció per la quantitat o qualitat del son associada a la dificultat per iniciar o mantenir el son o despertar‑se aviat al matí amb incapacitat per tornar a dormir, la qual cosa altera el benestar diürn i les habilitats i el funcionament subjectiu de l’individu. La prevalença de l’insomni primari està entre 1-10% de la població adulta i arriba fins al 25% en els més grans. En nens amb discapacitats i trastorns del desenvolupament pot estar entre el 25% i el 86%.

Segons el tipus de símptoma predominant es diferencien 4 tipus d’insomni: 1) retard en l’inici del son o insomni de conciliació; 2) alteracions en la continuïtat del son o insomni de manteniment; 3) desvetllament primerenc o desvetllament precoç i 4) son no reparador. Segons la duració es parla d’insomni transitori (inferior a una setmana), de curta durada (entre una i tres setmanes) i crònic (superior a quatre setmanes). Per etiologia, tot i que aquesta diferenciació ha estat qüestionada, es parla d’insomni primari, com a diagnòstic d’exclusió i insomni secundari associat a altres malalties.

Les mesures primeres i més importants en l’abordatge terapèutic de l’insomni són les referides a la higiene del son, seguit per les intervencions psicològiques i les medicamentoses. L’avaluació de les intervencions farmacològiques s’aborda en una guia de l’EMA del 2011. Hi ha diverses eines per caracteritzar els símptomes de l’insomni com són els qüestionaris, els diaris, les escales de graduació dels símptomes, totes elles de caràcter subjectiu i, de manera més objectiva, sol utilitzar-se la polisomnografia i l’actigrafia. Una mesura més rarament emprada és la determinació de la melatonina, bé sigui en sang o saliva, i que permet determinar el dim light melatonin onset (DLMO) i caracteritzar els diferents trastorns circadiaris del son. Recentment, la National Sleep Foundation americana ha tret unes recomanacions pel que fa als indicadors en l’avaluació del son, incloent-hi aquells sobre l’estructura del son.

La melatonina

La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) és una neurohormona endògena produïda principalment, però no exclusivament, per la glàndula pineal. Actua mitjançant els receptors MT1, MT2 i MT3 del nucli supraquiasmàtic de l’hipotàlem anterior que és l’autèntic rellotge biològic. La melatonina es pot obtenir de fonts naturals, però la majoria és d’origen sintètic. Amb l’edat es redueix la seva secreció natural.

D’ençà del seu descobriment el 1958, la melatonina ha estat subjecte a una gran quantitat creixent d’estudis, descobrint-se múltiples accions fisiològiques que fa que quasi adquireixi la qualitat de “molècula miraculosa” per la seva ubiqüitat i nombre d’activitats en les quals participa (antioxidant, neuroprotectora, anticàncer, immunomoduladora, etc.).

L’EMA va autoritzar la melatonina (Circadin®) el 2007 com a medicament per al tractament de l’insomni primari en adults més grans de 55 anys, però també existeix com a suplement alimentari, estant sotmesa aleshores a les agències de seguretat alimentària. L’AEMPS considera la melatonina com a medicament quan s’incorpora a dosi ≥ 2 mg i, per sota, és un suplement alimentari. En general, no s’han reportat efectes adversos greus amb la melatonina i la DL 50 en ratolins i per via oral està en 1250 mg/kg. Són escassos, tanmateix, els estudis de seguretat a llarg termini amb l’ús de melatonina, així com aquells en població infantil-adolescent i en dones embarassades o que donen lactació.

La regulació de la melatonina és força contradictòria i variable entre països. Als EUA i al Canadà sols existeix com a suplement alimentari, mentre que a Europa té la doble consideració.

1. La melatonina com a medicament

L’EMA va autoritzar la comercialització del Circadin® per al tractament de l’insomni primari en pacients ≥ 55 anys amb mala qualitat del son. La conclusió que fa l’EMA dels estudis presentats per a la seva autorització és que la melatonina és eficaç amb una grandària d’efecte petit i en una fracció petita de la població. Pel que fa a la seguretat no es constata un augment dels efectes adversos, sent els efectes secundaris més comuns el mal de cap, faringitis, lumbàlgia i astènia amb freqüències semblants en el grup melatonina i el grup placebo. No es constaten símptomes d’abstinència amb la seva retirada, ni de rebot.

La melatonina com a suplement alimentari

Són molt abundants els productes comercialitzats al nostre país que contenen melatonina. Un estudi recent que avaluava la puritat i la dosis d’alguns d’aquests suplements alimentaris/dietètics en una mostra representativa dels productes accessibles a Espanya i als EUA, constatava la presència d’abundants contaminants relacionats estructuralment amb la melatonina. Tots els suplements adquirits a Espanya deien correctament en l’etiqueta, com a efecte sobre la salut, que “podien alleugerir la sensació subjectiva de jet lag”. Tanmateix, sols 5 dels 8 productes que declaraven “contribuir a reduir el temps fins a adormir-se” contenien la quantitat de melatonina (1 mg) requerida per a aquesta acció.

Objectiu

Aquest informe sorgeix a petició de la Comissió de Farmàcia Excepcional del CatSalut que ha detectat un increment continuat de demandes de reintegrament de productes amb principi actiu de melatonina i en relació a diferents patologies amb afectació del son, per la qual cosa sol·licita a l’AQuAS un informe sobre l’efectivitat i la seguretat d’aquest producte o principi actiu.

Metodologia

S’ha realitzat una cerca selectiva per a revisions de la literatura amb (sense) una síntesi quantitativa (metanàlisis) d’estudis clínics que avaluen els efectes de la melatonina en els trastorns del son. S’han cercat també guies de pràctica clínica o recomanacions de societats científiques o d’altres entitats de reconegut prestigi de les quals sols es consideren els trastorns del son, l’insomni especialment, excloent-se altres patologies relacionades.

S’ha volgut també quantificar el consum de melatonina com a fàrmac i s’han analitzat les dades de dispensació, amb la dificultat afegida que com no és un fàrmac finançat públicament, no hi ha un recull acurat. No s’ha pogut conèixer el consum de melatonina com a suplement alimentari.

Resultats

Metanàlisis i revisions d’estudis clínics

Efecte de la melatonina exògena en els trastorns primaris del son

La metanàlisi de Buscemi recull 14 assaigs clínics amb 279 participants. Tot i ser el resultat principal, latència del son, significatiu estadísticament, no es considera clínicament rellevant, però sí que ho és més quan es considera la síndrome de fase del son retardat. Pel que fa a l’eficiència del son, els resultats afavoreixen la melatonina, però no de forma significativa i amb alta heterogeneïtat. Malgrat la seva popularitat, els autors parlen d’una utilitat limitada de la melatonina en l’insomni primari. La metanàlisi de Brzezinsbski, amb 17 estudis, afavoreix la melatonina en els trastorns del son, però calen més estudis per delimitar millor la dosi i el moment òptim d’administració.

El trastorn per retard de la fase de son s’examina en la metanàlisi de van Geijlswijk que recull 9 assaigs en adults i nens. Els resultats són favorables en la latència, però no en el temps total de son i també ho són en funció de si la mesura és subjectiva o amb actigrafia. La metanàlisi de Ferracioli-Oda recull 19 estudis amb 1.683 participants. La melatonina redueix la latència del son de forma estadísticament significativa en 7,08 min i augmenta el temps total de son en 8,25 min. Les millores són menors en les mesures objectives i no sembla que la melatonina generi tolerància o habituació.

La Col·laboració Cochrane examina les teràpies farmacològiques en els trastorns del son per canvis en els torns de treball. Hi ha 9 assaigs amb melatonina que mostren que, després del torn de nit i amb dosi entre 1-10 mg, s’augmenta el temps de son durant el dia (24 min) i el temps de son nocturn (17 min), però l’evidència es considera de baixa qualitat. La metanàlisi de Winkler posa el focus en els assaigs clínics aleatoris i comparatius que utilitzen la polisomnografia, però sols un estudi (de 31) és amb melatonina d’alliberació perllongada de 2 mg, sent els resultats negatius.

La revisió de Vural busca determinar la dosi òptima de la complementació amb melatonina en persones ≥ 55 anys, constatant que la melatonina endògena augmenta després de l’administració de la melatonina exògena fins i tot amb dosis baixes, per la qual cosa recomanen que la suplementació hauria de ser amb les dosis més baixes possibles (0,3 mg a 1-2 mg) i preferentment 1 hora abans d’anar a dormir. La darrera metanàlisi de la melatonina en els trastorns primaris del son examina dues poblacions específiques com les afectades per la síndrome de retard en la fase del son i les persones cegues. Els resultats mostren una millora en la latència del son en persones amb la síndrome de retard, però no en les persones cegues que, tanmateix, sí aconsegueixen un son més estructurat.

Efecte de la melatonina exògena en els trastorns secundaris del son

Una primera revisió és la de Phillips sobre la melatonina en nens i adolescents amb trastorns del neurodesenvolupament i que suggereix que, a curt termini, la melatonina pot ser efectiva en la reducció de la latència del son però no en el temps total ni en els desvetllaments nocturns. Buscemi realitza una altra metanàlisi de la melatonina en trastorns del son secundaris on també hi inclou els trastorns per restricció del son. Els resultats, contràriament a altres revisions, no són favorables a la melatonina en el jet lag i en casos d’efecte favorable en trastorns secundaris, aquest és petit, sense importància clínica. Tanmateix, es reconeix la seguretat del producte a curt termini.

La metanàlisi de Braam es focalitza en persones amb trastorns del son i discapacitat intel·lectual, mostrant-se uns resultats favorables a la melatonina en la latència d’inici del son i en el nombre de desvetllaments. Els efectes adversos són menors i semblants en els dos grups. Els autors suggereixen que en pacients amb discapacitat intel·lectual poden predominar els trastorns del ritme circadiari del son. De la melatonina en els trastorns del son dels individus amb trastorns de l’espectre autista (TEA), és la revisió de Guénolé la que mostra uns efectes favorables però calen estudis a més llarg termini per tal d’establir la seguretat i efectivitat de la melatonina exògena, la qual s’hauria d’ajustar a les dosis efectives més baixes. També en el TEA és on se centra la revisió i la metanàlisi de Rossignol. L’estudi mostra una millora estadísticament significativa en la duració del son i en la latència fins al son, però no en el temps despert durant la nit. Els efectes adversos són mínims o inexistents. Una altra revisió publicada el 2011 examina el tractament farmacològic dels trastorns del son en nens/adolescents amb discapacitat per trastorn del desenvolupament. Els autors consideren que la melatonina és el producte amb més evidència empírica i amb les millors propietats farmacocinètiques/dinàmiques. La melatonina es mostra més efectiva per al tractament dels trastorns d’inici i de manteniment del son i els efectes adversos són de grau moderat i semblants en el grup experimental i control.

Wright examina en una metanàlisi el paper de la melatonina en la discontinuació de les benzodiazepines i en la qualitat del son. En els 4 assaigs que permeten analitzar la discontinuació, la melatonina no té un efecte significatiu, tot i que l’heterogeneïtat és alta. Xu publica una metanàlisi el 2015 sobre l’efecte de la melatonina en els trastorns del son i la cognició en malalts amb demència, mostrant-se uns resultats favorables pel que fa a l’eficàcia i temps total de son, però sense efecte en la cognició.  També la farmacoteràpia per als trastorns del son en els pacients amb demència és objecte d’una metanàlisi de la Col·laboració Cochrane i publicat el 2016. Hi ha 4 assaigs amb melatonina amb 222 participants. En comparació amb placebo, a dosis de fins a 10 mg i durant 8-10 setmanes, no es constata millora ni en el temps total de son, ni en la raó son diürn/nocturn, ni en la cognició o en les activitats de la vida diària. Zhang, per la seva banda, porta a terme una metanàlisi de la melatonina exògena en els trastorns del son en malalties neurodegeneratives. Els resultats mostren que la melatonina té un efecte positiu en la qualitat del son i en la malaltia d’Alzheimer i en el Parkinson i quan s’avalua amb un qüestionari, però no quan s’utilitzen mesures objectives. No es troben diferències significatives pel que fa als efectes adversos.

La metasíntesi (revisió de revisions) de Cuomo en trastorns del son en nens/adolescents i  publicada el 2017 inclou 3 revisions focalitzades amb la melatonina. Aquesta és una de les intervencions amb millors resultats, especialment pel que fa a la latència i la duració del son, tot i que també les intervencions conductuals i els programes d’educació dels progenitors cobreixen la major part de la tipologia de trastorns.

Recomanacions/guies de pràctica clínica

Adults i ancians

Tot i haver passat més de cinc anys de la seva publicació, la primera que s’ha de considerar és la Guía de Práctica Clínica para el manejo de pacientes con insomnio en atención primaria realitzada per l’extinta Agencia Laín Entralgo de Madrid. En ella es comenta la melatonina com a fàrmac i la seva aprovació en pacients ≥ 55 anys amb insomni primari i els seus efectes superiors en la síndrome de retard del son. Per la seva banda, la guia de l’Alberta CPG Program de 2010 parla de la farmacoteràpia com a mesura adjunta a la teràpia cognitiva i conductual, aplicant-se la dosi més baixa i per un curt termini de temps. Considera que en el cas de la melatonina l’evidència és variable.

Hi ha un consens, publicat també el 2010 per l’Associació Britànica de Psicofarmacologia, que considera que els fàrmacs Z i les benzodiazepines són eficaços i segurs, aconsellant l’ús d’aquells amb vida mitjana més curta. De la melatonina comenta que la formulació d’alliberació perllongada millora la latència i la qualitat del son en pacients més grans de 55 anys. En nens, la teràpia cognitivoconductual és d’utilitat i, subsegüentment amb aquesta, la melatonina redueix la latència i modifica la síndrome de fase del son retardat que s’associa a trastorns com el TEA i el TDAH. La major part d’estudis en població infantil ha utilitzat dosis suprafisiològiques i d’alliberació ràpida. Pel que fa als trastorns del ritme circadiari, la melatonina és efectiva en el jet lag, en la síndrome de la fase del son retardat -on també pot ser efectiva la teràpia lumínica- i en els trastorns del son lliure.

El grup italià d’estudi del son en demències treu unes recomanacions el 2014 on parla que l’estratègia inicial ha de ser no medicamentosa i diferenciar entre dificultats d’inici i de manteniment del son. Pel que fa al tractament farmacològic, examinen els hipnòtics com en les benzodiazepines de vida mitja curta i els fàrmacs Z. Són els hipnòtics no benzodiazepínics (Z) i els agonistes dels receptors de la melatonina els fàrmacs més segurs i efectius actualment a l’abast. Tot i que la melatonina mostra uns resultats favorables en les persones grans, els estudis són petits i de curta durada.

La Guia de bona pràctica clínica en geriatria de l’insomni, editada per la Sociedad Española de Geriatría y Gerontología el 2015, fa esment de l’infradiagnòstic de l’insomni en ancians, però a la vegada, del seu sobretractament farmacològic. La GPC, pel que fa a la melatonina, fa esment a la seva menor secreció endògena amb l’edat i a les diferents preparacions existents al nostre país. Recorda la fitxa tècnica com a fàrmac i, contrari a altres hipnòtics, la melatonina no està restringida a insomnis greus i es pot utilitzar fins a tretze setmanes.

L’American Academy of Sleep Medicine actualitza el 2015 unes recomanacions per al tractament dels trastorns intrínsecs (primaris) del ritme circadiari son/vigília. La fortalesa de les recomanacions pel que fa a la melatonina és dèbil en la majoria de situacions (nens/adults, amb/sense depressió, amb/sense demència, amb/sense trastorns neurològics). La Sociedad Española del Sueño, juntament amb el Consejo General de Colegios Médicos de España, en la guia sobre insomni publicada el 2015, fa referència a la melatonina com a fàrmac d’alliberació perllongada de 2 mg i la seva indicació en adults ≥ 55 anys, mentre que en nens fins als 18 anys no hi ha dades suficients. L’American College of Physicians publica el 2016 una guia per al maneig de l’insomni crònic en adults on comenta que, específicament pel que fa a la melatonina, l’evidència és insuficient per a la seva utilització en població general i ancians. L’evidència sobre l’efectivitat comparada dels diferents tractaments farmacològics és també insuficient.

Sobre l’insomni crònic en adults és la GPC del 2017 de l’American Academy of Sleep Medicine. En ella es fa referència a la melatonina al comentar que té uns efectes de petita grandària, però que la majoria de pacients preferiran aquesta opció enfront de cap altre tractament.

Infants i adolescents

Un document de fa més de deu anys de la seva publicació i que comptava amb el suport de diverses societats científiques (del son, de pediatria, de pediatria extrahospitalària i atenció primària) desaconsellava que la melatonina fos considerada un suplement nutricional i fora del control directe del pediatra o del metge expert en el son. Tota preparació de melatonina, deia, s’ha d’acompanyar d’un full informatiu on s’expliquin els seus usos, recomanacions, dosificacions i limitacions en el coneixement. L’Agencia Laín Entralgo publica el 2011 una GPC sobre els trastorns del son en infants i adolescents i en atenció primària. No es recomana el seu ús en menors de 6 anys i en nens entre 6 i 12 anys parla d’uns resultats favorables quan no es respon a les intervencions educatives i psicològiques, tot i que considera que primer ha de ser oficialment aprovada. El NICE publica el 2013 un resum de l’evidència sobre la melatonina (com a fàrmac d’alliberament retardat) en els trastorns del son en nens i adolescents amb TDAH. L’evidència és limitada, no hi ha estudis d’alta qualitat, però la melatonina pot millorar la latència i duració del son. La seva suspensió com a suplement dona lloc a la recaiguda.

Hi ha un consens d’experts publicat el 2014 a l’Anales de Pediatría (Barc) sobre l’ús de melatonina en nens i adolescents, a partir dels 6 anys, amb dificultats per a l’inici del son o amb la síndrome de retard de fase. L’article, favorable a l’ús de melatonina, parla de dosi i moment d’administració, però quant a duració comenta que no s’ha establert amb seguretat en nens, i en adolescents parla de fins a quatre setmanes.

Hi ha un altre consens d’experts internacionals publicat el 2015 sobre el paper de la melatonina en la neurologia pediàtrica. Els autors comenten la rellevància de determinació de la DLMO per tal d’ajustar el moment d’administració de la melatonina, que en infants entre 6 i 12 anys estaria entre les 19 i 23 hores i en adolescents entre 20 i 24 hores. Segons els autors d’aquest consens no hi ha evidència que mostri que la melatonina d’alliberació retardada tingui avantatges sobre la melatonina d’alliberació immediata que sol estar present en els suplements alimentaris.

Consum de fàrmacs hipnòtics i sedants

Com mostra l’annex 6, al llarg del 2008-2016 la dispensació de receptes d’hipnòtics i sedants (N05C de l’ATC) s’ha incrementat notablement, sent els de consum més elevat el lormetazepan (derivat de la benzodiazepina) i el zolpidem (fàrmacs Z relacionats amb la benzodiazepina). Selectivament, per a aquests dos fàrmacs es pot veure que el seu consum s’incrementa especialment en el grup d’edat entre 18 i 64 anys i en edats superiors (65-74 i >75), i es manté en un nivell alt en aquests últims, amb una petita baixada recent en la població amb edat laboral. Un consum semblant s’observa amb el zolpidem.

Pel que fa a la melatonina com a fàrmac -per la qual s’ha de recordar que cal prescripció però que no té finançament públic i, per tant, no existeix un registre acurat-, el nombre d’assegurats amb dispensació i més grans de 18 anys ha passat de 68 el 2015 a 148 el 2016 i en menors de 18 anys, de 21 a 26 respectivament.

Conclusions

Resulta paradoxal que per 0,02 mg la melatonina passi de ser un suplement alimentari a ser un medicament que requereix prescripció, tot i que no es finança públicament. Ser un suplement alimentari o un medicament implica una desigual exigència pel que fa a la seva autorització de comercialització per part de les agències reguladores (de seguretat alimentària, de medicaments) a Europa. És coneguda la variabilitat en la qualitat del producte, formulació, dosis i combinacions dels suplements. Això explica en part l’heterogeneïtat entre estudis observada en algunes metanàlisis.

Com a medicament està indicada en adults ≥ 55 anys amb insomni primari i per un màxim de tretze setmanes. L’EMA parla d’un efecte de petita grandària en un grup petit de població adulta/anciana i ha exigit estudis fefaents en la població pediàtrica. En casos de trastorns circadiaris del son com pot ser la síndrome de retard de fase, l’efecte de la melatonina s’ha mostrat  superior i pot ser més per efecte d’ajust del rellotge biològic que per efecte hipnòtic.

Quan han fracassat intervencions en la higiene del son i de tipus psicològic, la melatonina, que ha mostrat a curt termini un quocient benefici/risc força més favorable en comparació amb altres hipnòtics i sedants, podria ser d’utilitat en nens amb trastorns tipus TEA o TDAH, però no sembla aconsellable una durada superior a la dels adults, amb la dosi mínima que resulti efectiva i avaluant el tractament al cap de les tres setmanes. L’evidència no és del tot concloent i s’han de veure els estudis en curs en aquesta població pediàtrica.

Calen assaigs clínics comparatius i aleatoritzats de caràcter pragmàtic amb una grandària més gran de la mostra i un seguiment més llarg, així com estudis d’efectivitat comparada entre hipnòtics.

Data d'actualització:  28.02.2018