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La melatonina exógena en los trastornos del sueño: eficacia y seguridad

Informe AQuAS.

El trastorno del sueño más común es el insomnio. Se define como la insatisfacción por la cantidad o la calidad del sueño y se asocia a la dificultad para iniciarlo o mantenerlo, o al hecho de despertarse  pronto por la mañana con incapacidad para retomar el sueño. Todo ello altera el bienestar diurno, así como las habilidades y el funcionamiento subjetivo del individuo. La prevalencia del insomnio primario se sitúa entre un 1 y un 10% de la población adulta, alcanzando hasta un 25% en las personas mayores. En niños con discapacidades y trastornos del desarrollo, puede situarse  entre un  25% y un 86%.

En función del tipo de síntoma predominante, se diferencian 4 tipos de insomnio: 1) retraso en el inicio del sueño o insomnio de conciliación; 2) alteraciones en la continuidad del sueño o insomnio de mantenimiento; 3) despertar precoz y 4) sueño no reparador. Según la duración, hablamos de insomnio transitorio (inferior a una semana), de corta duración (entre 1 y 3 semanas) y crónico (superior a 4 semanas). Según la etiología, hablamos de insomnio primario, como diagnóstico de exclusión, y de insomnio secundario, asociado a otras enfermedades, si bien dicha diferenciación ha sido cuestionada.

Les medidas de primera línea y más importantes en el abordaje terapéutico del insomnio son las que hacen referencia a la higiene del sueño, seguidas de las intervenciones psicológicas y medicamentosas. La evaluación de las intervenciones farmacológicas se aborda en una guía de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) de 2011. Existen distintas herramientas para caracterizar los síntomas del insomnio, como pueden ser los cuestionarios, los diarios o las escalas de evaluación de los síntomas, todas ellas de carácter subjetivo. De forma más objetiva, suelen emplearse la polisomnografía y la actigrafía. Una medida más raramente utilizada es la determinación de la melatonina, ya sea en sangre o en saliva, que permite determinar el dim light melatonin onset (DLMO) y caracterizar los distintos trastornos circadianos del sueño. Recientemente, la National Sleep Foundation americana ha sacado unas recomendaciones relativas a los indicadores en la evaluación del sueño, incluyendo aquellos sobre la estructura del sueño.

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Edición en catalán.

La melatonina

La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) es una neurohormona endógena producida principalmente, pero no de forma exclusiva, por la glándula pineal. Actúa mediante los receptores MT1, MT2 y MT3 del núcleo supraquiasmático del hipotálamo anterior, que es el auténtico reloj biológico. La melatonina se puede obtener de fuentes naturales, si bien la mayoría es de origen sintético. Su secreción natural se reduce con la edad.

Desde su descubrimiento en 1958, la melatonina ha sido objeto de una cantidad creciente de estudios, que han permitido descubrir en ella múltiples acciones fisiológicas que la convierten casi en la "molécula milagrosa", tanto por su ubicuidad como por el elevado número de actividades en las que participa (es antioxidante, neuroprotectora, anticáncer, inmunomoduladora, etc.).

La EMA autorizó la melatonina (Circadin®) en 2007 como medicamento para el tratamiento del insomnio primario en adultos mayores de 55 años, pero también se administra como suplemento alimenticio; cuando tal es el caso, está sometida a las agencias de seguridad alimentaria. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) considera la melatonina como medicamento cuando se incorpora en dosis ≥ 2 mg; por debajo de este valor, se considera un suplemento alimenticio. En general no se han reportado efectos adversos graves asociados a la melatonina, y la dosis letal (DL) 50 en ratón y por vía oral se sitúa en 1.250 mg / kg. Sin embargo, los estudios de seguridad a largo plazo que se han realizado son escasos, y también lo son aquellos realizados en población infantil-adolescente y en mujeres embarazadas o lactantes.

La regulación de la melatonina es bastante contradictoria, además de variable en función del país. En EEUU y Canadá se contempla únicamente como suplemento alimenticio, mientras que en Europa goza de la doble consideración.

La melatonina como medicamento

La EMA ha autorizado la comercialización del Circadin® para el tratamiento del insomnio primario en pacientes ≥ 55 años con mala calidad del sueño. La conclusión extraída por la EMA de los estudios presentados para su autorización es que la melatonina es eficaz con un tamaño de efecto pequeño y en una fracción pequeña de la población. En cuanto a su seguridad, no se constata un aumento de los efectos adversos, siendo los más comunes son la cefalea, la faringitis, la lumbalgia y la astenia, con frecuencias similares en el grupo melatonina y en el grupo placebo. No se constatan síntomas de abstinencia tras ser retirada, ni tampoco de rebote.

La melatonina como suplemento alimenticio

La cantidad de productos que contienen melatonina comercializados en nuestro país es muy elevada. Un estudio reciente, que evaluaba la pureza de la melatonina y la dosis existente en algunos de estos suplementos alimenticios / dietéticos de entre una muestra representativa de los productos accesibles en España y los EE.UU., constataba la presencia de abundantes contaminantes relacionados estructuralmente con la melatonina. Todos los suplementos adquiridos en España consignaban correctamente en la etiqueta, como efecto sobre la salud, que "podían aliviar la sensación subjetiva de jet-lag". Sin embargo, sólo 5 de los 8 productos que declaraban "contribuir a reducir el tiempo hasta conciliar el sueño" contenían la cantidad de melatonina (1mg) requerida para esta acción.

Objetivo

Este informe surge a petición de la Comisión de Farmacia Excepcional del CatSalut a consecuencia de un incremento continuado detectado en las peticiones de reintegro de productos con principio activo melatonina y relacionados con diferentes patologías con afectación del sueño. Por este motivo, se solicita a la AQuAS un informe sobre la efectividad y la seguridad de este producto o principio activo.

Metodología

Se ha realizado una búsqueda selectiva, centrada en revisiones de la literatura, ya sea con síntesis  cuantitativa (metanálisis) o sin, de estudios clínicos que evalúan los efectos de la melatonina en los trastornos del sueño. Se han buscado también guías de práctica clínica, o recomendaciones de sociedades científicas o de otras entidades de reconocido prestigio, de las cuales únicamente se han considerado los trastornos del sueño, especialmente el insomnio, mientras que otras patologías relacionadas han sido excluidas.

Se ha querido también cuantificar el consumo de melatonina como fármaco y se han analizado los datos de dispensación, con la dificultad añadida de que, al no tratarse de un fármaco financiado públicamente, no se dispone un recuento riguroso. No ha sido posible conocer el consumo de melatonina como suplemento alimenticio.

Resultados

Metanálisis y revisiones de estudios clínicos

Efecto de la melatonina exógena en los trastornos primarios del sueño

El metanálisis de Buscemi recoge 14 ensayos clínicos con 279 participantes. Si bien el resultado principal, la latencia del sueño, es estadísticamente significativo, no se considera clínicamente relevante. En cambio, sí se revela más relevante cuando se considera el síndrome de fase del sueño retrasado. En cuanto a la eficiencia del sueño, los resultados favorecen a la melatonina, pero no de forma significativa, y con alta heterogeneidad. A pesar de su popularidad, los autores afirman que la utilidad de la melatonina en el insomnio primario es limitada. El metanálisis de Brzezinsbski, con 17 estudios, favorece a la melatonina en los trastornos del sueño; pero son necesarios más estudios para delimitar mejor la dosis, así como el momento óptimo para su administración.

El trastorno por retraso de la fase de sueño se examina en el metanálisis de van Geijlswijk, que recoge 9 ensayos en adultos y niños. Los resultados son favorables en cuanto a la latencia, pero no en el tiempo total de sueño. Además, son variables según la medida sea subjetiva o mediante actigrafía. El metanálisis de Ferracioli-Oda recoge 19 estudios con 1.683 participantes. La melatonina reduce la latencia del sueño de forma estadísticamente significativa en 7,08 min y aumenta el tiempo total de sueño en 8,25 min. Las mejoras son menores en las medidas objetivas, y no parece que la melatonina genere tolerancia o habituación.

La Colaboración Cochrane evaluó las terapias farmacológicas en los trastornos del sueño por cambios en los turnos de trabajo. Existen 9 ensayos con melatonina que muestran que, después del turno de noche y con una dosis de entre 1 y 10mg, se incrementa el tiempo de sueño durante el día (24 min) y el tiempo de sueño nocturno (17 min), pero la evidencia se considera de baja calidad. El metanálisis de Winkler sitúa el foco en los ensayos clínicos aleatorizados y controlados que utilizan la polisomnografía, pero sólo un estudio (de un total de 31) incluye la melatonina de liberación prolongada de 2 mg, y los resultados son negativos.

La revisión de Vural pretende determinar la dosis óptima de la complementación con melatonina en personas con edad ≥ 55 años. Constata que la melatonina endógena aumenta después de la administración de la melatonina exógena, incluso a dosis bajas; por ello recomienda que la suplementación se efectúe con las mínimas dosis posibles (de 0,3 mg a 1-2 mg) y, preferentemente, 1 hora antes de acostarse. El último metanálisis de la melatonina en los trastornos primarios del sueño examina dos poblaciones específicas: las personas afectadas por el síndrome de retraso en la fase del sueño y las personas ciegas. Los resultados muestran una mejora en la latencia del sueño en personas con el síndrome de retraso, pero no en las personas ciegas. Éstas últimas, sin embargo, sí consiguen un sueño más estructurado.

Efecto de la melatonina exógena en los trastornos secundarios del sueño

Una primera revisión es la de Phillips, sobre la melatonina en niños y adolescentes con trastornos del neurodesarrollo. Sugiere que, a corto plazo, la melatonina puede ser efectiva en la reducción de la latencia del sueño, pero no en el tiempo total ni en los despertares nocturnos. Buscemi realizó otro metanálisis de la melatonina en trastornos del sueño secundarios, donde también incluye los trastornos por restricción del sueño. Los resultados, contrariamente a otras revisiones, no son favorables a la melatonina en el jet-lag ni en casos de efecto favorable en trastornos secundarios, en los que dicho efecto es pequeño y carece de relevancia clínica. Sin embargo, sí se reconoce la seguridad del producto a corto plazo.

El metanálisis de Braam se centra en personas con trastornos del sueño y en personas con discapacidad intelectual, y muestra unos resultados favorables a la melatonina en la latencia de inicio del sueño y en el número de despertares. Los efectos adversos son menores y similares en ambos grupos. Los autores sugieren que, en pacientes con discapacidad intelectual, puedan predominar los trastornos del ritmo circadiano del sueño. En cuanto a la melatonina en los trastornos del sueño en individuos con trastornos del espectro autista (TEA), la revisión de Guénolé muestra unos efectos favorables. Pero indica también que son necesarios estudios a más largo plazo para establecer la seguridad y la efectividad de la melatonina exógena, que debería ajustarse a las dosis efectivas más bajas. También en el TEA se centran la revisión y el metanálisis de Rossignol. El estudio muestra una mejora estadísticamente significativa en la duración del sueño y en la latencia hasta el sueño, pero no en el tiempo despierto durante la noche. Los efectos adversos son mínimos o inexistentes. Otra revisión publicada en 2011 examina el tratamiento farmacológico de los trastornos del sueño en niños / adolescentes con discapacidad por trastorno del desarrollo. Los autores consideran que la melatonina es el producto con mayor evidencia empírica y con las mejores propiedades farmacocinéticas / dinámicas. La melatonina se muestra más efectiva para el tratamiento de los trastornos de inicio y de mantenimiento del sueño, y los efectos adversos son de grado moderado, y similares en el grupo experimental y de control.

Wright examina en un metanálisis el papel de la melatonina en la retirada de las benzodiazepinas y en la calidad del sueño. En los 4 ensayos que permiten analizar la retirada, la melatonina no tiene un efecto significativo, aunque la heterogeneidad es alta. Xu publica un metanálisis en 2015 sobre el efecto de la melatonina en los trastornos del sueño y la cognición en pacientes con demencia en la que se muestran unos resultados favorables en cuanto a la eficacia y el tiempo total de sueño, pero sin efecto en la cognición. La farmacoterapia para los trastornos del sueño en los pacientes con demencia también es objeto de un metanálisis de la Colaboración Cochrane publicada en 2016. Incluye 4 ensayos con melatonina con 222 participantes. En comparación con placebo, a dosis de hasta 10 mg y durante 8-10 semanas, no se constata mejora en el tiempo total de sueño, en la razón sueño diurno / nocturno, ni en la cognición o las actividades de la vida diaria. Zhang, por su parte, lleva a cabo un metanálisis de la melatonina exógena en los trastornos del sueño en enfermedades neurodegenerativas. Los resultados muestran que la melatonina tiene un efecto positivo en la calidad del sueño, tanto en la enfermedad de Alzheimer como en la de Parkinson, cuando se evalúa mediante cuestionario; sin embargo, esto no ocurre cuando se utilizan medidas objetivas. No se observan diferencias significativas en cuanto a efectos adversos.

La metasíntesis (revisión de revisiones) de Cuomo en trastornos del sueño en niños/adolescentes publicada en 2017 incluye 3 revisiones centradas en la melatonina. Se trata de una de las intervenciones con mejores resultados, especialmente en lo que respecta a la latencia y la duración del sueño. No obstante, hay que tener en cuenta que las intervenciones conductuales y os programas de educación de los progenitores cubren la mayor parte de las tipologías de trastornos.

Recomendaciones / guías de práctica clínica

Adultos y ancianos

A pesar de haber transcurrido más de cinco años desde su publicación, la primera a tener en cuenta es la Guía de práctica clínica (GPC) para el manejo de pacientes con insomnio en atención primaria, realizada por la extinta Agencia Laín Entralgo de Madrid. En ella se menciona/comenta la melatonina como fármaco y su aprobación en pacientes ≥ 55 años con insomnio primario, así como sus efectos superiores en el síndrome de retraso del sueño. Por su parte, la guía del Alberta CPG Program de 2010 habla de la farmacoterapia como tratamiento adyuvante a la terapia cognitiva y conductual, aplicando la dosis más baja posible y durante un periodo breve. Considera que, en el caso de la melatonina, la evidencia es variable.

Existe un consenso publicado por la Asociación Británica para la Psicofarmacología, también en 2010, que considera que los llamados “fármacos Z” y las benzodiazepinas son eficaces y seguros. De entre ellos, aconseja el uso de aquellos con una vida media más corta. En cuanto a la melatonina, comenta que la formulación de liberación prolongada mejora la latencia y la calidad del sueño en pacientes de ≥ 55 años. En niños, la terapia cognitivo-conductual es de utilidad y, de forma subsiguiente, en combinación con dicha terapia la melatonina reduce la latencia y modifica el síndrome de fase del sueño retrasado asociado a trastornos como el TEA y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). La mayoría de estudios realizados en población infantil ha utilizado dosis suprafisiológicas y de liberación rápida. En cuanto a los trastornos del ritmo circadiano, la melatonina es efectiva en el jet-lag, en el síndrome de la fase del sueño retrasada (en el que también puede ser efectiva la terapia lumínica) y en los trastornos del sueño libre.

El grupo italiano de estudio del sueño en demencias sacó unas recomendaciones en 2014 en las que establece que la estrategia inicial debe ser no medicamentosa, y que es necesario diferenciar entre dificultades de inicio y de mantenimiento del sueño. En lo referente al tratamiento farmacológico, examina los hipnóticos como las benzodiazepinas de vida media corta y los conocidos como “fármacos Z”. Los hipnóticos no benzodiacepínicos (Z) y los agonistas de los receptores de la melatonina son los fármacos más seguros y efectivos disponibles actualmente. Aunque la melatonina muestra unos resultados favorables en personas mayores, los estudios son pequeños y de corta duración.

La Guía de buena práctica clínica en geriatría del insomnio, editada por la Sociedad Española de Geriatría y Gerontología en 2015, menciona el infradiagnóstico del insomnio en ancianos; pero, a la vez, señala su sobretratamiento farmacológico. En cuanto a la melatonina, la guía hace referencia a su menor secreción endógena con la edad y a las distintas preparaciones que existen en nuestro país. Recuerda que su ficha técnica la cataloga como fármaco, así como el hecho de que, contrariamente a otros hipnóticos, la melatonina no está restringida a insomnios graves y se puede utilizar hasta 13 semanas.

La American Academy of Sleep Medicine actualizó en 2015 unas recomendaciones para el tratamiento de los trastornos intrínsecos (primarios) del ritmo circadiano sueño / vigilia. Su grado de recomendación de la melatonina es débil en la mayoría de situaciones (niños / adultos, con / sin depresión, con / sin demencia, con / sin trastornos neurológicos). La Sociedad Española del Sueño, junto con el Consejo General de Colegios Médicos de España, en su guía sobre insomnio publicada en 2015, hace referencia a la melatonina como fármaco de liberación prolongada de 2 mg y su indicación en adultos ≥ 55 años; en niños de hasta 18 años, señala, no se cuenta con datos suficientes. El American College of Physicians publicó en 2016 una guía para el manejo del insomnio crónico en adultos en la que comenta que, en lo referente específicamente a la melatonina, la evidencia es insuficiente para justificar su uso tanto en población general como en ancianos. La evidencia sobre la efectividad comparada de los diferentes tratamientos farmacológicos es también insuficiente.

La GPC de 2017 de la American Academy of Sleep Medicine trata sobre el insomnio crónico en adultos. Hace referencia a la melatonina y comenta que tiene unos efectos de pequeño tamaño, pero que la mayor parte de pacientes preferirán esta opción en contraposición a ningún tratamiento en absoluto.

Niños y adolescentes

Un documento con fecha de publicación anterior a diez años y que contaba con el apoyo de varias sociedades científicas (del sueño, de pediatría, de pediatría extrahospitalaria y atención primaria) desaconsejaba que se considerase a la melatonina como un suplemento nutricional y que escapara al control directo del pediatra o del médico experto en el sueño. Toda preparación de melatonina, señalaba, debe ir acompañada de una hoja informativa en la que se consignen sus usos, las recomendaciones, las dosificaciones y las limitaciones en el conocimiento. La Agencia Laín Entralgo publica en 2011 una GPC sobre los trastornos del sueño en niños y adolescentes y en atención primaria. No recomienda el uso de la melatonina en menores de 6 años. En niños de entre 6 y 12 años menciona resultados favorables toda vez que no han respondido a intervenciones educativas y psicológicas, aunque considera que primero debe ser oficialmente aprobada. El National Institute for Health and Care Excellence (NICE) publica en 2013 un resumen de la evidencia sobre la melatonina (como fármaco de liberación retardada) en los trastornos del sueño en niños y adolescentes con TDAH. La evidencia es limitada, no hay estudios de alta calidad, pero la melatonina puede mejorar la latencia y duración del sueño. Su suspensión como suplemento da lugar a una recaída.

Existe un consenso de expertos publicado en 2014 en los Anales de Pediatría (Barcelona) sobre el uso de melatonina en niños y adolescentes a partir de los 6 años de edad, con dificultades para el inicio del sueño o con el síndrome de retraso de fase. El artículo, favorable al uso de melatonina, habla de la dosis y el momento de administración. Sin embargo, en cuanto a la duración, comenta que no se ha establecido con seguridad en niños; en adolescentes, habla de hasta 4 semanas.

Existe otro consenso de expertos internacionales publicado en 2015 sobre el papel de la melatonina en la neurología pediátrica. Los autores comentan la relevancia de determinación del DLMO para ajustar el momento de administración de la melatonina que, en niños de entre 6 y 12 años, se situaría entre las 19 y las 23 horas y, en adolescentes, entre las 20 y las 24 horas. Según los autores de este consenso, no se dispone de evidencia que muestre que la melatonina de liberación retardada tenga ventajas sobre la melatonina de liberación inmediata que suele estar presente en los suplementos alimenticios.

Consumo de fármacos, hipnóticos y sedantes

Según muestra el anexo 6, entre los años 2008 y 2016, la dispensación de recetas de hipnóticos y sedantes (N05C de la clasificación ATC) se ha incrementado de forma notable. Los de mayor consumo son el lormetazepan (derivado de la benzodiazepina) y el zolpidem (fármacos Z, relacionados con la benzodiazepina). De manera selectiva para estos dos fármacos, se puede observar que su consumo se incrementa especialmente en el grupo de edad entre 18 y 64 años y en edades superiores (65-74 y> 75), manteniéndose en un nivel alto en estos últimos y con un pequeño descenso reciente en la población en edad laboral.

En cuanto a la melatonina como fármaco (es necesario recordar que precisa prescripción pero que no se financia públicamente, por lo que no es posible asegurar un registro riguroso), el número de asegurados con dispensación y mayores de 18 años ha pasado de 68 en 2015 a 148 en 2016. Y, en menores de 18 años, de 21 a 26, respectivamente.

Conclusiones

Resulta paradójico que, por 0,02 mg, la melatonina pase de ser un suplemento alimenticio a ser un medicamento que requiere prescripción, aunque no se financie públicamente. El hecho de ser un suplemento alimenticio o, por el contrario, ser un medicamento implica una desigual exigencia en cuanto a la autorización de comercialización por parte de las agencias reguladoras (de seguridad alimentaria, de medicamentos) en Europa. Es conocida su variabilidad en factores como la calidad del producto, la formulación, la dosis y las combinaciones de los suplementos; esto explica, en parte, la heterogeneidad entre estudios observada en algunos metanálisis.

Como medicamento, está indicada en adultos ≥ 55 años con insomnio primario y durante un máximo de 13 semanas. La EMA habla de un efecto de pequeña magnitud en un grupo pequeño de población adulta / anciana, y ha exigido estudios fehacientes en la población pediátrica. En casos de trastornos circadianos del sueño como puede ser el síndrome de retraso de fase, el efecto de la melatonina se ha mostrado superior. Esto puede explicarse más por el efecto de ajuste del reloj biológico que por efecto hipnótico.

Cuando han fracasado intervenciones en la higiene del sueño e intervenciones de tipo psicológico, la melatonina, que ha mostrado a corto plazo un cociente beneficio / riesgo bastante más favorable en comparación con otros hipnóticos y sedantes, podría ser de utilidad en niños con trastornos de tipo TEA o TDAH. Aun así, no parece aconsejable administrarla con una duración superior a la de los adultos, ni en una dosis superior a la mínima que resulte efectiva. Sería necesario también evaluar el tratamiento transcurridas 3 semanas. La evidencia no es del todo concluyente, y se deben ver los estudios en curso en esta población pediátrica.

Son necesarios ensayos clínicos controlados y aleatorizados de carácter pragmático con un mayor tamaño de muestra y más largo seguimiento, así como estudios de efectividad comparada entre hipnóticos.

Fecha de actualización:  28.02.2018